瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。
肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。
目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。
01
EGFR基因突变及治疗
EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。
1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。
在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。
02
一波三折——第一个药物吉非替尼的研发
我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。
吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。
2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。
基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。
但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。
基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。
好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。
2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。
随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为24.9％。而卡铂／紫杉醇组仅为6.7％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7mVS 5.8m）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5m VS 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。
03
非经典突变——催生阿法替尼
随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。
台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 62.5%，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为11.0个月和3.6个月（p=0.03）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为18.3个月，而第一代EGFR TKIs患者为2.6个月（p=0.012）。基于数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。
04
耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372
但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。
随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达18.9个月。OS也可达到38.6个月。
另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达19.3个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。
尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）6.9个月，PFS 8.2月。
另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。
另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（3.7% CR+ 36% PR），DOR为11.1个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。
结 语
总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！
参考文献 ：
1. Ranson H，Hammond L，Ferry D，et a1．ZDl839，a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid，malignant tumours：results of a phase I trial [J]．J Clin Oncol，2002，20(9)：2240—2250．
2. Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et a1．Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J]．J Clin Oncol，2003，21(12)：2237—2246．
3. Miller VA，Johnson DH，Krog LM，et a1．Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with stage III B or IV non-small cell lung cancer[J]．J Clin Oncol，2003，21(11)：2094—2100．
4. LYNCH T J，BELL D W，SORDELLA R，et a1,Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—small-cell lung cancer to gefitinib[J]．．N Engl J Med，2004，350(21)：2129—2139．
5. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
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7. Lu S, et al. 2021 ASCO.Abstract No.9013
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9. Yonesaka Kimio, Takegawa Naoki, Watanabe Satomi, et al. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene, 2019, 38: 1398-1409.
10. Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (J)
新药新技术，一直是肿瘤患者非常关心的抗癌利器。
2月份，美中嘉和为大家汇总过2020年以来上市的新药《2月份的抗癌新药汇总》，其中在中国上市的药物有2个，先为大家更新一下这2个药物情况：
阿替利珠单抗（Tecentriq） ，用于小细胞肺癌；截止4月底，国内还不能购买到此药。
恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，Kadcyla） ，用于HER-2阳性乳腺癌。患者已经可以在上海美中嘉和肿瘤门诊部购买到此药，具体的 药品价格和赠药计划可以拨打电话010-5957 5778 咨询 。
近期又有不少新药上市，文中 汇总了11个癌种的上市新药，其中见证了6个“首个/首次” ，首次，即意味着“划时代”的意义，一起来寻找。 欢迎转发、收藏 。
（如果您有更多关于抗癌药物的信息，欢迎在文末留言分享）
文中缩写对照表
NMPA：国家药品监督管理局
FDA：美国食品和药品管理局
ORR：客观缓解率
DCR：疾病控制率
DOR：反应持续时间
OS：总生存期
PFS：无进展生存期
肺癌
甲磺酸阿美替尼片（阿美乐）
——中国获批
这是继奥希替尼后，国内 首个 自主研发上市、全球第二个上市的第三代EGFR药物。
获批适应症 ：NMPA批准阿美替尼用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 成人患者。
药物效果 ：阿美替尼II期研究纳入244例患者，结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的 ORR为68.4%，DCR为93.4%。
durvalumab联合依托泊苷&卡铂或顺铂
——美国获批
获批适应症 ：FDA批准durvalumab（又称“ I药”）联合依托泊苷&卡铂或顺铂用于广泛期 小细胞肺癌患者 的一线治疗[1]。
药物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）结果显示，
胃癌
纳武利尤单抗（Nivolumab，Oppo，O药）（新适应症）——中国获批
O药是胃腺癌和胃食道连接部腺患者的 首个 免疫治疗药物。
获批适应症 ：NMPA批准Nivolumab用于接受过两种或两种全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌
肝癌
卡瑞丽珠单抗（新适应症）——中国获批
这是在中国获批的 首个 肝癌免疫疗法！
获批适应症 ：NMPA批准卡瑞丽珠单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。
2019年5月该药在中国获批治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
药物效果 ：迄今为止全球规模最大的用于二线及治疗肝细胞癌的PD-1单抗临床研究显示，卡瑞丽珠单抗的 ORR达到14.7% ；DCR为44.2% ；6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% 。
nivolumab联合ipilimumab ——美国获批
药物适应症 ：FDA批准nivolumab联合ipilimumab用于治疗曾用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
药物效果 ：CheckMate -040研究显示，接受该组合方案治疗的患者：
（1） ORR为31% ，其中完全缓解率（CR）为8%（4/49）、部分缓解率（PR）为24%（12/49）；
（2） DOR为17.5个月 ；在病情缓解的患者中，88%≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。
头颈部鳞癌
西妥昔单抗联合化疗——中国获批
药物适应症 ：NMPA批准西妥昔单抗注射液与铂类和氟尿嘧啶化疗联合，用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）。
药物效果 ：EXTREME研究纳入442例头颈部癌患者，分为试验组（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+氟尿嘧啶）和对照组（顺铂或卡铂+氟尿嘧啶），结果显示
尿路上皮癌
替雷利珠单抗（新适应症）——中国获批
这是尿路上皮癌领域国内上市的 首个 PD-1单抗。
获批适应症 ：NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。
2019 年 12 月该药获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。
药物效果 ：BGB-A317-204研究显示，在可评估的101例患者中， 9.9%（10例）达到完全缓解 ，14.9%（15例）达到部分缓解，ORR为24.8%， DCR为38.6% 。且不同基线情况患者均表现出临床缓解。
乳腺癌
sacituzumab govitecan（Trodelvy）
——美国获批
2月份的药物汇总文章中提到过，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊预测可能在2020年上市。终于，FDA加速批准其上市。
这是FDA批准的 首个 治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物。
获批适应症 ：用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性 三阴乳腺癌 (TNBC)成人患者。
药物效果 ：II期临床试验显示：108例既往接受过至少两次治疗的三阴乳腺癌患者的ORR为33.3%，中位DOR为7.7个月[2]。
结直肠癌
Encorafenib联合西妥昔单抗
——美国获批
获批适应症 ：FDA批准encorafenib联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌。[3]
药物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）将220例患者随机分配至encorafenib与西妥昔单抗联合治疗的试验组，221例患者被随机分配至依立替康或FOLFIRI与西妥昔单抗联合治疗的对照组：
胆管癌
Pemazyre（pemigatinib）——美国获批
这是FDA批准的 首个 胆管癌靶向疗法。
获批适应症 ：FDA 批准Pemazyre（pemigatinib）用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者[4]。
药物效果 ：FIGHT-202试验（NCT02924376）显示，在107例患者中， ORR为36％， 包括3个完全缓解。 中位DOR为9.1个月 ，其中38例患者（63％）的反应持续≥6个月，7例患者（18％）的反应持续12个月。
淋巴瘤
Ibrutinib（新适应症）——美国获批
获批适应症 ：FDA批准ibrutinib与利妥昔单抗联合用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的初始治疗[5]。
药物效果 ：E1912试验（NCT02048813）显示。试验组（Ibrutinib联合利妥昔单抗）相比 对照组（氟达拉滨，环磷酰胺联合利妥昔单抗）， PFS有显著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位随访时间为37个月后，两组均未达到中位PFS。
骨髓瘤
isatuximab-irfc（SARCLISA）
联合泊马多胺和地塞米松
——美国获批
获批适应症 ：FDA批准isatuximab-irfc与泊马多胺和地塞米松联合用于患有多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。
药物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）显示，isatuximab-irfc联合泊马利度和低剂量地塞米松（简称Isa-Pd）治疗的 患者疾病进展或死亡的风险降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS为11.53个月，而接受泊马利度和低剂量地塞米松的患者中位PFS为6.47个月[6]。
卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
niraparib (新适应症）——美国获批
获批适应症 ：FDA批准niraparib （ZEJULA）用于对一线铂类化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗[7]。
2017年3月，该药获FDA批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗；2019年10月，该药获FDA批准用于治疗接受过3种化疗的晚期卵巢癌患者。
药物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）显示，在同源重组缺陷人群和所有人群中，niraparib组均有PFS获益。
写在最后
希望新药的上市能给患者们带来更多的治疗选择，让抗癌能够更加顺利。开篇提到的6个“首个/首次”你都找到了吗？
参考文献
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
大病医疗保险主要是对参保人员基本医疗保险报销范围内的个人负担部分进行报销。可按照不同范围所赔付的比例会有所不同。其中，年度最高支付限额原则上是需要不低于30万元的阿美替尼是治疗肺癌第三代EGFR靶向药，在国内已纳入医保，各地报销比例可能会有所区别，建议患者咨询当地的医保局了解。阿美乐医保支付范围为：限既往因表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激 酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。首先，医保用药和非医保用药的差别，报销起付线根据医院级别也有不同
一般A类药品可以享受全报，C类就需要全部自负费用，而B类报80%，自付20%的比例。
假如一个人在医院用了10000元，如果是在一级医院就诊住院，那么就先减去500元；如果是在二级医院就诊住院，就先减去1000元；如果是三级医院就诊住院，就先减去2000元，这就是起付线的不同。
1、特殊医疗费用中因病情需要进行器官、组织移植，其购买器官、组织的费用以及使用超出镇江市职工医疗保险药品报销范围外的抗排斥药品、免疫调节药品费用；
2、工伤、职业病；
3、女工生育；
4、流氓斗殴；
5、酗酒致伤；
6、交通肇事；
7、他人故意伤害；
8、医疗事故；
9、美容、健康体检；
10、其他不属于社会医疗保险基金支付范围的费用。
[扩展资料]1、参保职工出差、探亲在外地发生医疗费用、只报销符合医疗保险规定的外地急诊费用，非急诊原因住院，所有费用一概不予报销。
2、参保职工在外地居住时间超过6个月，按长期住外地人员性质报销医药费。
3、长期住外地人员应由单位提供证明，确定二所定点医院（应为当地医疗保险定点医疗机构），及时办理镇江市长住外地职工医疗费报销卡
4、长期住外地职工必须坚持节约原则按规定限量开药（每就诊一次性药量在3日以内，慢性病药量在10日以内，结核病、高血压病、糖尿病可延长到30日量），超过上述标准，药费不予报销。
5、长期住外地职工转诊、需由当地定点医院签署意见，按属地原则逐级转诊。转诊医院属我市职工医疗保险确定的特约医院，个人先自付总费用10%，然后按医疗保险规定报销费用；其它医院，个人先自付总费用20%，然后按医疗保险规定报销医疗费用。
阿帕替尼是属于抗血管生成药物，主要作用就是抑制血管生成来剥夺肿瘤的氧气和营养供给，达到遏制肿瘤生长和转移的效果，因为肿瘤细胞的特征之一就是持续血管生成。艾坦阿帕替尼目前出现的主要副作用基本上都是抗血管生成药物常见副作用，一般表现为手足皮肤反应、血压升高、声音嘶哑、乏力等等，但其对胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、食管癌、肉瘤癌等都有显著的疗效。美国临床肿瘤学会2017年年会的时候有一项研究，说的是阿帕替尼出现副作用的时候，病人的疗效和生存周期更长。所以换个角度说，如果出现一些副作用，可能是药物正在起效，应及时咨询医生，做出有效应对治疗措施就可以。
关于[酮替芬的副作用]和[阿美替尼的副作用有哪些?]的介绍到此就结束了，不知道你从中找到你需要的信息了吗 ？如果你还想了解更多这方面的信息，记得收藏关注本站。
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