抗血管生成治疗在肺癌精准治疗中的地位

非小细胞肺癌目前主要的药物治疗有靶向治疗、免疫治疗和化疗，它们都给病人带来很大的生存获益。其中抗血管治疗是一种重要的治疗方式，已经有多项研究表明抗血管生成治疗联合化疗可以明显改善生存。因此，贝伐珠单抗已经成为非鳞癌的一线标准治疗方案，雷莫芦单抗二线治疗适应征已经获批，尼达尼布和安罗替尼等小分子TKI也在肺癌治疗中占有一席之地。随着免疫时代的到来，以及最近ASCO的召开，今天我们盘点一下抗血管生成治疗药物在肺癌精准治疗中的应用。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗：一种重组人源化抗VEGF-A单克隆IgG1抗体，可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长NSCLC患者生存期的抗血管生成药物。（见下图）

贝伐珠单抗 化疗

BEYOND研究：我国一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究：BEYOND研究是首个专门针对贝伐单抗在中国nsNSCLC人群疗效的临床研究，数据显示在PC方案 贝伐单抗较单纯化疗显著延长了PFS（9.2个月vs 6.5个月）及OS（24.3个月vs 17.7个月），其结果与全球性研究ECOG4599 相似。基于此贝伐单抗在中国于2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性nsNSCLC 的一线治疗。（见下图）

ECOG4599研究：第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合在肺癌治疗中有效的大型Ⅲ期临床研究，也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗合作成功的第一个范例：该研究对878例非鳞癌性非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用紫杉醇/卡铂加血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（CP B）与单纯紫杉醇/卡铂（CP）化疗进行比较。结果显示，两组中位生存期分别为12.5个月对10.2个月，由于加用了贝伐单抗（Avastin）而使生存期提高了2.3个月（P=0.007）。就生存期而言，这是当代（第3代）化疗方案在晚期肺癌治疗中所取得的最好成绩，同时也是分子靶向治疗中的抗血管生成药物与化疗结合的结果。两组无进展生存期分别为6.4个月对4.5个月（P<0.0001），有效率分别为27.2%对10.0%（P<0.0001）。因此，CP B方案已成为ECOG的标准方案，用来与今后的更新的方案做对比。研究奠定了抗血管生成方向在肺癌治疗中的正确性和有效性。基于该项III期临床研究结果，美国FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非磷型NSCLC。（见下图）

AVAil研究：欧洲另一项Ⅲ期随机对照临床研究，结果显示：顺铂 吉西他滨 贝伐单抗（7.5或15mg /kg）较单用化疗同样提高了患者的PFS（7.5 mg/kg：6.7个月vs 6.1 个月；15mg/kg: 6.5个月vs 6.1个月）及ORR（7.5 mg /kg贝伐单抗组vs 15mg/kg贝伐单抗组vs安慰剂组: 34.1%vs 30.4% vs 20.1%），但OS在各组间无明显统计学差异。（见下图）

SAiL研究：国际多中心Ⅳ期临床研究，结果显示：贝伐单抗联合含铂化疗方案能够延长nsNSCLC患者的生存期并且安全性良好

总结

因此，CSCO、NCCN、ESMO等等指南均推荐贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

贝伐珠单抗 靶向治疗

ARTEMIS（CTONG1509）研究：中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果首次公开亮相，周清教授口头汇报了该项研究的结果。CTONG 1509研究旨在评估贝伐珠单抗 厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。

A T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001）。HR值只有0.55，PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。

从研究的各个亚组结果来看，有一些非常有意思的现象，也是研究的亮点所在：

19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A T治疗的获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。

在CTONG1509研究中，A T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。

A T的耐药机制是近几年的热点和重点，CTONG1509研究也进行了相关的前瞻性分析。研究在患者基线时、耐药后以及治疗动态过程中的标本进行了收集和数据分析，结果显示，A T组中耐药后产生的T790M突变较少，其他突变和扩增形式也较少。相反的，研究人员在T组中则观察到了患者存在更多的突变和扩增的耐药形式。这说明A T组中患者的耐药形式相对单纯，对于未来克服耐药带来了很多启示。

与既往贝伐珠单抗相关研究中的安全性报道一致，CTONG1509研究并未出现预期外的不良反应。贝伐珠单抗的加入确实会带来一些药物特有的不良反应，如蛋白尿、高血压等。在研究中我们也发现3级及不良事件高血压和蛋白尿，A T组和T组的发生率分别是18.5% vs 3.3%、8.3% vs 0，均在预期范围之内。总体而言，不良事件可控可管理，A T是有效且可耐受的治疗方案。

值得关注的是，基于CTONG1509研究“A T”模式带来的显著获益，国家药品监督管理局（NMPA）将对该项研究进行全面的审查，未来这个由中国研究者发起的临床试验很可能申请到“A T”模式的新适应证，为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗带来新的选择。

目前A T模式的真实世界研究CTONG1905也已经启动。

NEJ026研究：在今年的ASCO会议上，NEJ026研究的次要终点——OS结果公布。NEJ026是一项随机、开放标签的III期临床研究，在这次中期分析中，研究纳入来自日本69个中心的IIIB-IV期复发性EGFR敏感突变的非鳞状NSCLC患者，符合条件的患者至少20岁、ECOG评分小于2、之前未接受化疗的晚期患者、一个可测量的病灶。入组患者随机分配接受厄洛替尼 贝伐珠单抗或厄洛替尼疗，主要终点是PFS。贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼能够显著延长患者的无进展生存期（中位PFS：16.9 vs 13.3个月，HR=0.605,95%CI：0.417～0.877，P=0.016）。

数据截止2019年11月30日，中位随访时间为39.2个月，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组（n=112）的中位OS为50.7个月（95%CI：37.3～未达到），厄洛替尼组的中位OS（n=114）为46.2个月（95%CI：38.2～未达到），两组间无显著性差异（HR=1.00，95%CI：0.68～1.48）。

联合治疗组和单药组中二线接受奥希替尼治疗的患者数分别为29例（25.9%）和26例（23.2%），两组的中位PFS2分别为28.6个月（95%CI：22.1～35.9）和24.3个月（95%CI：20.4～29.1）（HR=0.80，95%CI：0.59～1.10）。在两组中，二线接受奥希替尼治疗患者的中位OS更长（50.7 vs 40.1个月，HR=0.645，95%CI：0.40～1.03）。

NEJ026研究结果显示，相比厄洛替尼单药，贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC能够显著延长患者的PFS，但在PFS2和OS的获益上逐渐减弱，且无统计学差异。

贝伐珠单抗维持治疗

COMPASS研究（WJOG5610L）：一项同药维持的研究：无EGFR敏感突变的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者一线接受4个周期培美曲塞 卡铂 贝伐珠单抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗（n＞310）或联合培美曲塞（n＞310）维持治疗，主要研究终点为OS。两组中位OS分别为19.6个月和23.3个月（P=0.069），中位PFS分别是4.0个月和5.7个月（HR=0.67，P＜0.001），同时联合治疗组不良反应也较多。亚组分析结果显示，70岁以下及EGFR野生型患者联合组OS显著延长。COMPASS研究得出结论：虽没有达到主要研究终点，但是对于EGFR野生型患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞延长了患者的OS。

AVAPERL研究：一项开放标签的、多中心Ⅲ期随机试验：报道了对顺铂 培美曲塞 贝伐单抗一线治疗四周期后未进展的进展期nsNSCLC患者，贝伐单抗 培美曲塞较贝伐单抗单药维持治疗显著延长了患者的PFS（7.4个月vs 3.7个月），与贝伐单抗单药治疗相比，贝伐单抗 培美曲塞联合维持治疗能够将患者的总生存期延长将近4个月。

PRONOUNCE研究：Ⅲ期随机试验：培美曲塞 卡铂一线化疗后以培美曲塞维持治疗VS 紫杉醇 卡铂 贝伐单抗一线化疗后以贝伐单抗维持治疗Ⅳ期nsNSCLC患者，两组间PFS、OS、ORR均无明显统计学差异，但是在数据上贝伐珠单抗组显示出优势。（见下图）

PointBreak研究：Ⅲ期随机试验：比较培美曲塞 卡铂 贝伐单抗一线治疗后以培美曲塞 贝伐单抗维持（PemCBev组），与紫杉醇 卡铂 贝伐单抗一线治疗后以紫杉醇联合贝伐单抗维持治疗（PacCBev组）进展期nsNSCLC的疗效差异，发现PemCBev组较PacCBev组虽然延长了患者的PFS（6.0 个月vs 5.6个月），但OS并无明显差异。（见下图）

ECOG5508研究：一项正在进行的Ⅲ期（NCT01107626）试验:将对卡铂 紫杉醇 贝伐单抗一线治疗后未进展nsNSCLC患者，比较培美曲塞单药vs贝伐单抗单药vs培美曲塞联合贝伐单抗三种方案作为维持治疗的疗效差异，主要研究终点为OS。

对卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗后分别接受贝伐珠单抗或培美曲塞或贝伐珠单抗 培美曲塞维持治疗患者的生存期进行对比，PFS结果显示：贝伐珠单抗 vs 培美曲塞 vs. 贝伐珠单抗 培美曲塞=4.2 vs. 5.1(风险比(HR)=0.85；95%置信区间(CI) 0.69-1.03；P=0.06) vs. 7.5(HR=0.67；95%CI 0.55-0.82；P<0.001)个月；OS结果显示：贝伐珠单抗 vs 培美曲塞 vs. 贝伐珠单抗 培美曲塞=14.4 vs. 15.9(HR=0.86；97.5%CI 0.7-1.07；P=0.12) vs. 16.4(HR=0.90；97.5%CI 0.73-1.12；P=0.28)个月。

贝伐珠单抗 免疫治疗

IMpower150研究:一项多中心、非盲、随机、对照的III期研究：2020年4月27日，AACR线上年会报道了IMpower150研究，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（ABCP组）和阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇（ACP组）分别对贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（BCP组），一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的最终总生存时间（OS）结果，并对EGFR敏感突变、肝转移以及PD-L1表达状态进行了亚组分析。

IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，评估阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗在未接受过化疗的Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效及安全性。1202例患者按1︰1︰1的比例随机分为阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇组（A组）、阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇组（B组）和贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（C组，对照组）。各组患者分别接受4-6个周期的研究方案治疗，后续分别采用阿替利珠单抗（A组），阿替利珠单抗 贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）进行维持治疗。主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存（PFS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS，以及ITT-WT型患者的总生存（OS）。

ABCP有望成为晚期非鳞NSCLC治疗主流方案

根据AACR在线公布的ITT-WT人群OS更新结果，B组OS较C组显著提高：19.5个月 vs 14.7个月(HR=0.80，95%CI: 0.67~0.95) 。A组与C组OS有4.3个月的获益，但未达到统计学意义：19.0个月 vs 14.7个 月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00)。

B组 vs C组，ITT-WT人群OS显著获益

A组 vs C组的ITT-WT人群OS结果

对于ITT人群A组 vs C组的OS结果，需要慎重解读，从OS的绝对数值来看，A组和B组都达到了19个月，而2组都包含了免疫治疗，再次确认了阿替利珠单抗作为免疫药物在方案中带来的价值。并且我们还要注意后续治疗带来的影响，C组中有约46%的患者接受了至少一次免疫治疗，对于延长OS也有一定影响。

B组（包含贝伐珠单抗）vs C组OS的阳性结果，提示了抗血管生成药物贝伐珠单抗联合免疫治疗的重要意义。总的来说，对于晚期非鳞NSCLC患者，ABCP四药联合的方案可以作为主流方案，其获益是可以肯定的。

IMpower150为EGFR 、肝转移患者带来新希望

IMpower150研究在设计之初，有一个很大的亮点就是预设了EGFR/ALK基因突变和肝转移的2个亚组分析。为什么要预设亚组？这是因为在亚裔非鳞NSCLC患者中，EGFR突变率人群占比很大，有50%左右[1]。虽然目前EGFR突变患者一线标准治疗方案是EGFR TKI，但患者几乎都会耐药，耐药后的患者治疗方式有限。

EGFR 的人群由于生物学特性不同，驱动性癌基因导致免疫抑制激活的通路较多、免疫微环境中存在较多抑制信号，因此往往被认为是“免疫豁免”的人群。并且已经证实免疫单药治疗效果不佳，多个临床试验和Meta分析都显示免疫单药用于经治EGFR突变人群的获益有限[2,3]。

同样的，肺癌患者常见肝脏转移，这些患者的预后较其他部位转移的患者更差，侵袭性更强，肿瘤负担更大[4]。此外，基线肝转移患者从PD-1或PD-L1抗体治疗中获益也很小。因此，IMpower150为了探索不同免疫联合的方案在EGFR 和肝转移两个特殊人群中的有效性，设计了这两个关键亚组，其最终结果在临床中一直备受关注。

IMpower150研究入组了124例经靶向治疗失败的非鳞NSCLC患者。EGFR敏感突变亚组的OS结果是赢得非常漂亮的：B组较C组延长EGFR 亚组的OS高达11.3个月（29.4 vs 18.1 个月，HR=0.60 ;95%CI:0.31-1.14），甚至比整体人群的结果还要好。另外，肝转移亚组的分析结果显示，ITT人群中基线肝转移患者B组 vs C组的OS分别为13.2个月 vs 9.1个月 (HR=0.67，95%CI:0.45-1.02)。

B组 vs C组（左）和A组 vs C组（右）EGFR 亚组的OS结果

B组 vs C组（左）和A组 vs C组（右）肝转移亚组的OS结果

在EGFR 亚组中，相较于A组 vs C组的结果，B组 vs C组的KM曲线分离明显；同样的，在肝转移亚组也观察到了一致的获益趋势，相较于A组 vs C组，B组 vs C组的KM曲线分离明显，无论是在EGFR敏感突变亚组还是肝转移亚组，ABCP四药方案都能带来OS的获益。同时，也提示我们是否包含贝伐珠单抗，对于免疫治疗在这些特殊人群中获益的影响非常大，强烈提示了贝伐珠单抗对改善免疫微环境，促进免疫治疗起效中具有重要价值。

由于亚组的样本量有限，未来，期待有更大样本量的研究针对肝转移和EGFR突变人群，去进一步验证IMpower150研究的亚组结果，这也是亚组分析的意义所在。值得注意的是， IMpower150也是目前唯一一个免疫联合治疗在EGFR 亚组人群中有OS获益的III期临床研究。总的来说，IMpower150的四药联合对于EGFR突变患者的后线治疗提供了新的选择。同时，对于伴肝转移的患者来说，通常疾病负荷较大，具有侵袭性，肿瘤体积较大，临床亟需缓解的这部分患者，可以优先考虑阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 化疗的联合方案。

从IMpower150研究结果来看，PD-L1高表达的人群是否依然是免疫联合获益的优势人群？四联疗法是否增加了不良事件的发生率？

此次更新的OS结果显示，与对照组相比，ABCP四药联合方案在2个不同PD-L1表达亚组中均有不同程度的OS改善：1）TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥1%）组为：22.5个月 vs 16.0个月（HR 0.73）；2）TC0和IC0（ PD-L1<1%）组为：16.9个月 vs 14.1个月（HR 0.90）。

基于IMpower150中ABCP四药联合对于整体人群以及不同亚组带来的临床获益，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 紫杉醇/卡铂方案已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南作为非鳞NSCLC一线治疗推荐，并且在十余个国家获批。总的来说，四药联合方案为临床治疗不同NSCLC的人群均提供了有效的治疗选择。

此外，A组 vs C组，在TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥1%）亚组中也有OS获益：24.4个月 vs 16.0个月（HR 0.71），这说明阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇的三药联合方案为PD-L1阳性的非鳞NSCLC患者提供了新的一线治疗方案。然而，在PD-L1阴性的人群中，A组 vs C组的OS结果未表现出明显差异。这也提示我们，临床上对于非鳞NSCLC的一线治疗，BCP仍是标准的治疗方案。

不同PD-L1表达亚组的OS结果

安全性方面，此前的结果提示，患者在维持期的不良事件发生率要低于诱导期，维持期的去化疗模式或许值得我们进一步探索其在NSCLC领域的应用。总体来说，ABCP四联方案的毒性事件在预期范围之内，安全性事件可管可控。从既往的临床经验来看，多药联合并不会导致不良事件的叠加放大，并不用过多担心。而且目前看到联合抗血管药物或化疗还可能起到一定“减毒”作用。

恩度

恩度是我国自主研发的一种重组人血管内皮抑素，能特异性抑制内皮细胞的增殖迁移并诱导其凋亡，发挥抗肿瘤血管生成作用。恩度于2005年被中国FDA推荐用于晚期NSCLC的一线用药。

一项我国进行的Ⅲ期临床研究：恩度联合长春瑞滨 顺铂（NP方案）较单用NP显著提高了初治进展期NSCLC患者的无疾病进展时间及ORR。后续随访结果显示试验组较对照组mOS延长了4.0个月（13.75个月vs 9.75个月），进一步证实了恩度联合NP方案的疗效。之后两项Ⅱ期试验中评价了恩度联合紫杉醇 卡铂方案或吉西他滨 顺铂方案的疗效，结果显示试验组较对照组并未能显著提高患者的OS及PFS。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗 化疗

REVEL研究：一项国际性随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验研究，纳入1253例一线治疗失败的NSCLC 患者，按照鳞癌（SQ）和非鳞癌（NSQ）1：1随机分配，对比雷莫芦单抗 多西他赛和安慰剂 多西他寒的疗效，结果显示联用雷莫卢单抗较多西他赛单药显著延长了OS（10.5个月vs 9.1个月）、PFS（4.5个月vs 3.0个月）及ORR（23% vs 14%）。基于该试验结果，雷莫芦单抗成为第一个也是目前唯一被FDA及EMA批准可同时用于鳞癌和非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。

雷莫芦单抗 靶向治疗

RELAY研究：RELAY研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了Ramucirumab/安慰剂联合厄洛替尼一线治疗既往未接受治疗的Ⅳ期EGFR突变（19 DEL/L858R）NSCLC患者，主要终点为PFS。结果显示，厄洛替尼基础上加上Ramucirumab，中位PFS从12.4个月延长至19.4个月（P＜0.0001）。厄洛替尼联合Ramucirumab具有较好的耐受性，Ramucirumab的使用时间长于既往研究中二线联合多西他赛时的使用时间，中位使用时间达11个月，该研究中观察到的安全性与以往Ramucirumab Ⅲ期临床研究以及厄洛替尼已建立的安全性相一致。两组进展时ctDNA T790M突变的发生率无差异，PFS2的数据显示PFS1的获益可能会转化为生存的获益，但数据尚不成熟。RELAY研究得出结论：Ramucirumab与厄洛替尼一线联用可改善EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS。

尼达尼布

尼达尼布是首个被证实可延长腺癌类型NSCLC患者的OS超过一年的二线治疗药物，是一种三联抗血管生成TKI，能同时阻断VEGFR-2、成纤维生长因子受体（FGFR）及血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶介导的信号转导通路。

LUME-Lung 1研究：双盲、随机对照Ⅲ期临床试验：针对一线化疗后进展的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，应用尼达尼布 多西他赛 VS 安慰剂 多西他赛，延长了主要研究终点PFS（3.4个月vs 2.7个月），而次要研究终点OS在两组间无明显统计学差异。但亚组分析发现对一线治疗后9个月内疾病进展的腺癌病人，联合尼达尼布显著提高了中位OS（10.9个月vs 7.9个月，HR= 0.75），所有腺癌病人中位OS同样显著提高（12.6 个月vs 10.3个月，HR= 0.83）。试验中Ⅲ级及毒副反应更多见于联合治疗组，包括腹泻、可逆性的转氨酶增高，这些毒副反应通过支持治疗或减少给药剂量均可控制。基于该试验结果，尼达尼布被EMA批准联合多西他赛在一线化疗后用于局部晚期、转移或局部复发的腺癌类型NSCLC，但尚未被FDA或其他权威授权机构批准。

LUME-Lung 2研究：双盲、随机对照Ⅲ期临床试验：比较了尼达尼布 培美曲塞VS安慰剂 培美曲塞二线治疗进展期NSCLC患者的疗效。结果同样显示联用尼达尼布提高了PFS（4.4个月vs 3.6个月）、疾病控制率（61% vs 53%）。但因调查员对试验的不成熟评估，提前结束了试验的入组，使得PFS的差异最终并未能转变为OS 获益。

阿帕替尼

一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究：单药阿帕替尼VS安慰剂，阿帕替尼可明显延长二线治疗失败后晚期非鳞癌NSCLC 患者的中位PFS（4.7个月vs 1.9个月）；ORR分别为12.2%和0，DCR分别为68.9%和24.4%；阿帕替尼组患者的主要不良反应为蛋白尿、高血压和手足综合征，但这些不良反应均为轻至中度，且均能对症控制。

一项单中心、单臂Ⅱ期临床研究：单药阿帕替尼（500 mg/d）末线治疗晚期非鳞癌NSCLC后，患者的中位PFS为3.22个月，ORR为18.18%，DCR为69.69%。在安全性方面，3-4级不良反应发生率为20%，其中最多见的是手足皮肤反应、高血压、蛋白尿。特别值得注意的是，该试验中6例患者的阿帕替尼持续治疗时间超过5个月，6个月生存率为76.98%，12个月生存率为57.48%。与前面的研究数据相比，该研究中患者的病程更长，整体状况更差，阿帕替尼服用剂量更低，但是疗效接近。

上述研究结果提示，阿帕替尼单药作为三线及化疗方案治疗晚期非鳞癌NSCLC，具有较确切的临床疗效及可接受的安全性。基于上述Ⅱ期临床试验研究结果，关于阿帕替尼单药治疗既往二线治疗失败的晚期EGFR野生型非鳞癌NSCLC的Ⅲ期多中心随机对照临床试验（NCT02332512）正在开展中，主要疗效指标为OS，期待相关研究数据的公布。

安罗替尼

安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等多个靶点，从而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。目前，安罗替尼已于2017年底于中国被批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗。

ALTER0303研究：Ⅲ期临床研究：入组了437例既往接受过两种化疗方案或EGFR/ALK靶向治疗耐药、不耐受的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n = 294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。相比较安慰剂组，安罗替尼组显著延长了OS（9.6个月vs6.3个月），PFS（5.4 个月vs 1.4个月）、ORR（9.2% vs 0.7%）和DCR（81.0% vs 37.1%）也均显著优于对照组，且安罗替尼显示了良好的安全性与耐受性。

吡咯替尼

除EGFR和ALK外，人类表皮生长因子受体2（HER2，ERBB2）突变也被证明是致癌驱动基因，对于EGFR / ALK / ROS1均阴性的非小细胞肺癌（NSCLC），HER2突变率可达6.7％。目前HER2突变晚期NSCLC患者的中位总生存期不到2年，针对HER2突变肺癌的靶向药物临床活性有限，化疗仍然是这部分患者的主要治疗策略。

吡咯替尼是江苏恒瑞医药研发的一种口服、不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗EGFR/HER1，HER2，HER4的活性。因该药在临床前及1-2期临床研究中表现优异，已获批用于乳腺癌的治疗。针对非小细胞肺癌，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授及任胜祥教授与中科院上海生化细胞研究所季红斌教授团队合作，利用患者的肿瘤活检标本成功建立了HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，验证吡咯替尼的抗肿瘤活性。其研究结果发表在最新一期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊 《Annals of Oncology》（2017年影响因子：13.930）上。文章同时介绍了临床研究的结果，首次报道了吡咯替尼治疗HER2突变非小细胞肺癌的疗效及安全性数据。

在该小样本研究中，吡咯替尼对HER2突变非小细胞肺癌的疗效显著。基于此，研究者进一步开展了多中心的2期研究，目前该研究已入组结束，最终结果将在不久后揭晓。期待该药能为HER2突变晚期肺癌患者带来更多的生存获益。此外，类器官模型可以很好地用于致癌突变特别是少见突变的药物实验，作为精准治疗的工具，其应用前景广阔。

马来酸吡咯替尼片治疗HER2突变晚期非小细胞肺腺癌的 有效性和安全性的Ⅱ期临床研究，期待有好的临床数据，给更多的肺癌患者带来新生。

总结

血管内皮生长因子通路作为非小细胞肺癌血管形成的关键调节因子，已引起对多种抗血管生成药物的研究。迄今为止，贝伐单抗和雷莫卢单抗在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中表现出一定程度疗效能提高总体生存期，例如贝伐 单抗 卡铂 PEM 联合多西他赛进行一线治疗，Ｒamucirumab 多西他赛组合用于二线治疗。鉴于发现，抗血管生成剂与化疗联合的标准治疗方法可以用于符合条件的肺癌患者。由于抗血管生成剂药物加入治疗，会增加一定的毒性风险，所 以需要谨慎对待选择治疗对象。VEGFＲ－TKI 加入可以一定 程度改善非小细胞肺癌患者的 PFS，然而这种疗效并不能足 以推动总生存 期( 除多西他赛 尼达尼布的组合，安罗替尼外) 。最后，开发抗血管生成治疗应答的生物标记物可能有助于识别这些靶向药物产生应答的患者群体。

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